Autonominio širdies veiklos reguliavimo efektyvumo vertinimas EKG P bangos pagrindinių komponenčių analizės būdu

1. Įvadas

Širdies veikla yra kontroliuojama vegetacinės nervų sistemos, keičiant širdies ritmo dažnį ir/arba širdies raumens susitraukimų jėgą, pagal viso kūno hemodinaminius poreikius. Simpatinis poveikis intensyvina širdies veiklą, stiprina širdies raumens susitraukimus, tuo tarpu parasimpatinis poveikis sukelia priešingus efektus. Širdies ritmas yra sąlygojamas spontaninį elektrinį aktyvumą turinčių ląstelių, daugiausia esančių sinusiniame mazge, ritmo. Šis ritmas yra pastovios sąveikos tarp simpatinio ir parasimpatinio poveikio pasekmė [1]. Reguliacinių mechanizmų veikimo sutrikimai sukelia ortostatinę tachikardiją ir/arba nuolatinio nuovargio sindromą [2]. Kai kurios sisteminės ligos gali paveikti autonominės širdies veiklos reguliavimą. Autonominės širdies veiklos reguliavimo sutrikimai stebimi įvairiose diabetinės neuropatijos stadijose [3], [4]. Defibriliacija mėginant sustabdyti pavojingus širdies ritmo sutrikimus, neišvengiamai silpnina autonominės širdies veiklos reguliavimą [5], [6]. Tokios pat pasekmės tikėtinos ir po chirurginių intervencijų, kateterinių abliacijų ir t.t. Reguliacinių mechanizmų funkcionalumo bei efektyvumo įvertinimas gali suteikti labai vertingos diagnostinės informacijos apie širdies veiklos reguliavimo sutrikimus ankstyvose susirgimų stadijose ir padėti kontroliuoti gijimo procesus bei reabilitacinį periodą po intervencijų.

Skirtinga simpatinių ir parasimpatinių nervų mazgų topologija širdyje [7], kaip ir skirtingi sistemų veikimo mechanizmai [8], lemia skirtingas dinamines simpatinio ir parasimpatinio širdies ritmo reguliavimo charakteristikas. Šie skirtumai leidžia identifikuoti mechanizmus ir atskirai įvertinti juos, naudojant širdies ritmo variabilumo kriterijus [8]. Išsamesni tyrimai grindžiami EKG P-bangos morfologijos analize [9]. P-bangos forma įtakojama elektrinio sujaudinimo sklidimo prieširdžiuose, kuris gali būti įtakojamas širdies ritmo reguliacinių mechanizmų. Širdies elektrinis sujaudinimas kyla iš didžiausią spontaninį elektrinį aktyvumą turinčių ląstelių grupės, tikrojo ritmo vedlio, esančio sinusiniame mazge. Egzistuoja ir kitos ląstelių grupės, turinčios spontaninį elektrinį aktyvumą, esančios tiek sinusiniame mazge, tiek ir už jo. Jas aktyvuoja elektrinis sujaudinimas, sklindantis nuo tikrojo ritmo vedlio. Šios ląstelių grupės vadinamos latentiniais ritmo vedliais, o didžiausia jų koncentracija yra sinusiniame mazge [10]. Neuromediatorių išsiskyrimas neuronų terminalėse įtakoja artimiausių ritmo vedlių grupių spontaninį aktyvumą. Kaip rašoma [7], nervų rezginių topologija rodo, kad parasimpatinio aktyvumo metu neuromediatoriai yra išskiriami tikrojo ritmo vedlio vietoje ir jo spontaninis aktyvumas yra slopinamas. Taigi tikėtina, kad koks nors latentinis ritmo vedlys, kurio aktyvumas buvo mažiau įtakotas, prisiims tikrojo ritmo vedlio vaidmenį. Skirtingas atskirų sinusinio mazgo bei prieširdžio dalių ritmo vedlių jautrumas parasimpatiniam poveikiui [11], patvirtina šią idėją apie egzistuojantį ritmo vedlio migracijos mechanizmą sinusiniame mazge ar net už jo ribų. Šis reiškinys jau buvo nagrinėtas [12], [13]. Ritmo vedlio judėjimas lemia specifinius širdies ritmo pokyčius [14], [15], [16], [17], [11]. Prieširdžiais sklinda elektrinio sujaudinimo frontas, prasidėdamas nuo tikrojo ritmo vedlio. Kintanti tikrojo ritmo vedlio vieta įtakos elektrinio sujaudinimo sklidimą bei atsispindės EKG P-bangos morfologijos pokyčiais [9]. Kuo didesni yra tikrojo ritmo vedlio poslinkiai, tuo ryškesni pokyčiai tikėtini P-bangos morfologijoje. Tačiau tik pirmasis P-bangos trečdalis atspindi elektrinio sujaudinimo fronto sklidimą dešiniajame prieširdyje. Sujaudinimo sklidimo pokyčiai dešiniajame prieširdyje gali nebūtinai įtakoti sklidimą kairiajame prieširdyje, tuo pačiu ir likusios P-bangos dalies formą. Todėl stebimi P-bangos morfologijos pokyčiai suteikia mums labai ribotas galimybes sukurti kokius nors paprastus empirinius kriterijus kiekybiniam vertinimui. Suskaitmenintos EKG P-bangos formą atspindi signalo atskaitymai. Tokio atvaizdavimo dimensiškumas yra lygus atskaitymų skaičiui vektoriuose (priklausomai nuo diskretizacijos dažnio, jis gali būti lygus šimtui ar daugiau). Pagrindinių komponenčių analizės metodas (PCA) mažina atvaizdavimo dimensiškumą išlaikydamas didžiausią pradinių duomenų variacijos dalį [18]. Mes siūlome šį metodą naudoti P-bangos morfologijos pokyčius atspindinčių požymių išskyrimui. PCA transformuoja pradinį daugiamatį atvaizdavimą į naują koordinačių sistemą naudojant vektorius (pagrindines komponentes), kurie yra tarpusavyje ortogonalūs ir koncentruoja savyje informaciją, atspindėtą keletu tarpusavyje koreliuotų kintamųjų pradiniuose duomenyse. Gautosios pagrindinės komponentės suskaičiuojamos taip, kad pirmosios jų atspindi didžiausią pradinių duomenų variacijos dalį. Taigi, yra įmanoma sumažinti atvaizdavimo dimensiškumą, naudojant tik keletą pirmųjų pagrindinių komponenčių. Kiekvienas P-bangos vektorius xi yra atvaizduojamas tiesine pagrindinių komponenčių øk, ir jų koeficientų w_i,k kombinacija:

(1)

Koeficientų įvairovė w_i,k atspindi formos įvairovę P-bangų masyve. Vadinasi, yra įmanoma sukonstruoti kiekybinį kriterijų, kuris atspindėtų P-bangos pokyčius. Šiame darbe mes parodome kaip P-bangos pokyčiai, sukelti ortostazės mėginio (kuris staiga sutrikdo pusiausvyrą tarp simpatinio ir parasimpatinio širdies reguliavimo), galėtų būti kiekybiškai įvertinti, naudojat pagrindinių komponenčių analizės metodą. Šis metodas galėtų būti naudojamas kaip e-Sveikatos sistemos dalis, gaunant vertingą diagnostinę informaciją apie širdies veiklos reguliacinių mechanizmų funkcionalumą bei efektyvumą. Mūsų preliminarūs tyrimo rezultatai buvo paskelbti [19].

2. Metodai

EKG signalai buvo registruojami ortostazės testo metu, atlikto, remiantis įprastu protokolu. Testas buvo pradėtas pacientui gulint horizontalioje padėtyje bei nejudant 3 minutes, po to pacientas atsistoja į vertikalią padėtį ir turi 2 minutes ramiai stovėti, po to vėl paguldomas. Pirmąją kontrolinę grupę sudarė 20 sveikų abiejų lyčių savanorių studentų, kurių amžius buvo tarp 20 ir 24 metų. Antrąją grupę sudarė 10 vyresnio amžiaus, abiejų lyčių pacientų, kurių amžius buvo nuo 48 iki 70 metų. Trečiojoje grupėje buvo 10 vyresnio amžiaus, abiejų lyčių pacientų, kurių amžius buvo nuo 48 iki 70 metų, tačiau jie buvo patyrę laikinus prieširdžių virpėjimo periodus.

Dvylikos derivacijų EKG signalai buvo sinchroniškai registruojami 12 bitų skiriamąja geba ir 500 Hz diskretizacijos žingsniu, naudojant EKG analizės sistemą, vadinamą "Kaunas-Krūvis" [20]. Analizei atrinkti tik tokie signalai, kurie neturėjo ekstrasistolinių dūžių, prieširdžių virpėjimo periodų, ar kitų ritmo sutrikimų. Analizavome tik geriausios kokybės po vieną kiekvieno iš 40 tirtų asmenų EKG įrašą. Viso analizuota 40 įrašų.

R-bangos maksimumas buvo pasirinktas kaip atraminis kiekvieno kardiociklo taškas. Jis nustatytas, remiantis tokia procedūra: R-banga buvo preliminariai fiksuota ten, kur pirma EKG išvestinė viršijo 0,5 savo maksimalios reikšmės slenkančiame 3 sekundžių lange antrojoje derivacijoje. Atraminis kardiociklo taškas rastas, naudojant tokią funkciją:

(2)

kur x_i,j yra i-tasis atskaitymas j-tojoje EKG derivacijoje. Funkcija yra apskaičiuojama, naudojant 80 stebėjimų langą, esantį po preliminariai rastos R-bangos. Funkcijos a maksimumas buvo pažymėtas kaip atraminis kardiociklo taškas. R-R intervalai buvo skaičiuojami, remiantis atraminiais taškais. Septyniasdešimt atskaitymų, pradedant 80-uoju, esančių prieš atraminį kardiociklo tašką, buvo laikomi P-bangos atskaitymais. Mes nusprendėme nenustatinėti P-bangos pradžios ir galo taškų ir tikėjomės, kad P-banga bet kuriuo atveju pateks į šį intervalą galimų P-Q intervalo pasikeitimų metu ir kad tokie pasikeitimai taip pat atsispindės kaip P-bangos morfologijos kaita.

Visi P-bangos atskaitymų vektoriai iš kiekvienos iš 12 EKG derivacijų (po 70 atskaitymų kiekvienas), buvo sujungti nuosekliai į vektorių, iš viso turintį 840 atskaitymų. Gautas vektorius aprašė vieno kardiociklo P-bangą. Visi po 840 atskaitymų turintys vektoriai sudarė matricą X, aprašančią visas P-bangas vieno EKG įrašo ortostazės mėginio metu:

(3)

(4)

Nustatant minimalų, tačiau pakankamą, pagrindinių komponenčių skaičių, kuris būtų optimalus P-bangos atskaitymų matavimų skaičiaus sumažinimui, naudotas kriterijus, randamas pagal prognozuojamą skirtumų kvadratų sumą PRESS (PREdiction Sum of Squares) [18]:

(5)

kur yra originalaus signalo įvertis, naudojant ne visas, bet tik pirmąsias m pagrindinių komponenčių, x_ij – originalaus signalo atskaitymai. Tokia procedūra, taikoma dideliems duomenų rinkiniams, reikalauja didelių skaičiavimo resursų. Yra parodyta [22], kad dideliems duomenų rinkiniams PRESS(m) yra beveik lygi , kur l_k - tikrinė reikšmė, atitinkanti tikrinį vektorių Ø_k. Kadangi mūsų turimi duomenų rinkiniai yra palyginti dideli (daugiau nei 100 kardiociklų, turinčių po 840 atskaitymų ir suskaičiuotų 840 pagrindinių komponenčių), mes naudojome šią, supaprastintą procedūrą. Norėdami nuspręsti, įtraukti ar ne m-tąjį iš eilės einantį tikrinį vektorių (pagrindinę komponentę) į atvaizdavimą, rėmėmės kriterijumi, pasiūlytu Wold [23]:

(6)

Deja, griežtas pagrindinių komponenčių, įtrauktinų mažinant dimensiškumą, skaičiaus nustatymas tebelieka problema. Ankstesniuose mūsų darbuose [24] siūloma minimalų pakankamą komponenčių skaičių pasirinkti tokį, ties kuriuo vizualiai stebimas specifinis trūkio taškas PR kriterijaus (6) grafike. Šį pasirinkimą patvirtina ir tai, kad būtent tokio skaičiaus pirmųjų pagrindinių komponenčių koeficientų kaita buvo stebima sinchroniškai su specifine širdies ritmo kaita ortostatinio mėginio metu. Kadangi pagrindinių komponenčių (kurios yra ortonormalios) koeficientų pokyčiai kiekybiškai atspindi P-bangos formos pokyčius, tai skirtumas tarp pradinių koeficientų reikšmių ramioje horizontalioje padėtyje ir reikšmių ortostazės metu ar stovimoje padėtyje kvadratų suma kiekybiškai atspindi P-bangos pokyčius šio testo metu. Kriterijų suskaičiavome naudodami (7) formulę:

(7)

kur w_i,j yra i-osios j-tojo kardiociklo pagrindinės komponentės koeficientas, w_i,init yra pradinis i-osios bazinės funkcijos koeficientas, apskaičiuojamas kaip šio koeficiento vidurkis pirmųjų 20 kardiociklų metu. k- minimalus tačiau pakankamas bazinių funkcijų skaičius, kuris nustatomas pagal PR kriterijų.

PCA procedūra buvo atskirai atlikta kiekvieno įrašo P-bangos duomenų matricai.

3. Rezultatai

Visų pacientų įrašuose buvo stebėti įvairaus dydžio specifiniai R-R intervalų pokyčiai ortostatinio mėginio metu. P-bangos formos pokyčiai ortostatinio mėginio metu dažnai buvo pastebimi ir vizualiai. Viršutinis grafikas 1 pav. iliustruoja tipinius R-R intervalo pokyčius testo metu. 2A pav. parodyta visų 12 EKG derivacijų P-bangos formos įvairovė. Aiškumo dėlei paveiksle pavaizduotos tik kas 10-to kardiociklo P-bangos. Testo laiko skalė yra parodyta kairiajame krašte. Vizualūs, tik maži P-bangos formos pokyčiai gali būti stebimi stabilioje horizontalioje ir stabilioje stovimoje padėtyse. Esminiai P-bangos formos skirtumai yra stebimi, lyginant kardiociklų formas horizontalioje ir stovimose padėtyse.

Pav.1. Tipiniai R-R intervalo pokyčiai ortostazės testo metu (viršutinis grafikas), klasterių, kuriems priklauso P-bangos įverčiai, reikšmės (vidurinis grafikas) ir kriterijaus C reikšmės (7 formulė) kiekybiniam P-bangos formos pokyčių įvertinimui (apatinis grafikas). 

Pav.2. Tipinio įrašo visų 12 derivacijų P-bangų formų įvairovė (kad 10-tas kardiociklas parodytas A), trimatis P-bangos formos vaizdas, naudojant pirmų trijų pagrindinių komponenčių koeficientus (B), P-bangos formos apskaičiuotos, naudojant koeficientų klasterių svorio centrų koordinates (C). 

Kriterijaus PR (6) reikšmės praktiškai visuose įrašuose turėjo trūkio tašką ties 7-a pagrindine komponente. Todėl tolimesnei analizei naudojome pirmąsias 7 pagrindines komponentes.

Kriterijaus C reikšmės (7) kiekybiniam P-bangos formos pokyčių įvertinimui yra pavaizduotos 1 paveiksle po R-R intervalais. Pažymėti šio kriterijaus reikšmių pokyčiai vizualiai koreliuoja su kūno padėties pokyčiais ortostazės mėginio metu.

Suskaičiuoti pagrindinių komponenčių koeficientai kiekybiškai atvaizduoja kiekvienos P-bangos formą kaip tašką n-matėje erdvėje, kur n yra panaudotų pagrindinių komponenčių skaičius. Tai iliustruota 2B pav. Tačiau, atsižvelgiant į vizualizavimo galimybes, yra atvaizduoti tik pirmi 3, o ne visi 7 šiam įrašui panaudoti koeficientai. Vizualiai galime nustatyti mažiausiai tris šių taškų klasterius. Hierarchinis klasterizavimo metodas, naudojantis Euklido atstumą (MatLab funkcija CLUSTERDATA), nustatė tris klasterius. Klasterių identifikavimui buvo patikrinta statistinė hipotezė apie duomenų tolygų pasiskirstymą [25]. Jiems priklausantys taškai yra pažymėti kryžiukais, trikampiais ir kvadratais. Klasterių, kuriems priklauso P-bangos įverčiai, pavadinimai yra parodyti 1 paveiksle po R-R intervalais. Kaip matome, daugumos P-bangų, registruotų horizontalioje padėtyje, formos įverčiai priklauso klasteriui, pažymėtam kvadratais. P-bangų, registruotų vertikalioje pozicijoje, formos įverčiai daugiausia priklauso klasteriui, pažymėtam trikampiais. Keleto P-bangų, registruotų įrašo pabaigoje horizontalioje padėtyje, formos įverčiai priklauso klasteriui, pažymėtam kryžiukais. Visi maži P-bangos formos svyravimai apie tris pagrindines pozicijas formuoja tam tikrą n-matį kūną (debesį), apimantį visus taškus, priklausančius kiekvienam klasteriui. Tokių n-mačių kūnų centrus atitinkančios koeficientų reikšmes buvo suskaičiuotos, panaudojant MatLabTM programoje realizuotų dirbtinių neuroninių tinklų pagalba. Šių svorio centrų koordinatės, paimtos kaip bazinių funkcijų koeficientų reikšmės, galėtų atitikti vidutinę kiekvieno atitinkamo klasterio P-bangos formą (parodyta 2C pav.).

Visuose įrašuose buvo stebimi širdies ritmo pokyčiai. Vis dėlto ne visi įrašai parodė tipinę akceleraciją, aprašytą daugelio autorių. Aukšta akceleracijos amplitudė buvo rasta įrašuose su lėtu pradiniu širdies ritmu. Tai iliustruoja trys R-R intervalo fragmentai atitinkantys tris skirtingus įrašus 3 pav. apačioje esančiuose grafikuose (C-E). Kairiajame grafike (C) akceleracija yra matoma nuo R-R intervalo 1300 ms iki beveik 800 ms, tuo tarpu dešiniajame grafike (E) galima matyti pradinius apie 750 ms R-R intervalus horizontalioje padėtyje bei trumpalaikį pagreitėjimą beveik iki 420 ms. Visuose trijuose grafikuose atvaizduotas tik ortostazės momentas (pažymėta rodykle), tačiau juose nevaizduojamas grįžimo į horizontalią padėtį momentas. Lėtėjimas viduriniame ir dešiniajame grafike nesisieja su paciento grįžimu į gulimą padėtį. Tokia priklausomybė stebėta tik vyresnių pacientų įrašuose (2 ir 3 grupėse). Akceleracijos priklausomybė lyginant su pradiniu širdies ritmu yra pavaizduota 3A pav. Didžiausia akceleracijos amplitudė stebėta pacientams, patyrusiems laikinus prieširdžių virpėjimo periodus (3 grupė, pažymėta trikampiais). Ne visi P-bangos formos atvaizdai 7-matėje pagrindinių komponenčių erdvėje formavo keletą klasterių kaip kad pateikta pavyzdyje. Kai kuriuose įrašuose jie formavo tiktai vieną klasterį. 3B pav. yra pavaizduota klasterių skaičiaus priklausomybė nuo pradinės R-R intervalų reikšmės visuose įrašuose. Tikėtasi, kad aukštesnį parasimpatinį tonusą atspindės lėtesnis širdies ritmas pacientui esant horizontalioje padėtyje bei bus stebimi ir ženklesni širdies ritmo pokyčiai ortostazės testo metu. Tai galėtų būti susiję su ženklesniais P-bangos formos pokyčiais bei didesniu P-bangos formų klasterių skaičiumi, arba bent jau aiškesniu skirtumu tarp klasterių. Vis dėlto, buvo stebėta vizuali neigiama priklausomybė tarp širdies ritmo pacientui gulint ir klasterių skaičiaus kontrolinės grupės įrašuose (pažymėta rombais). Vyresnių pacientų, turėjusių laikinus prieširdžių virpėjimo periodus, P-bangos formos sudarė 2 arba 3 klasterius (pažymėta trikampiais), tuo tarpu tiktai 1 arba 2 klasteriai buvo stebimi sveikų vyresnių pacientų įrašuose (2 grupė, pažymėta kvadratais).

Pav.3. Širdies ritmo akceleracijos (RR trumpėjimo) priklausomybė nuo pradinio širdies ritmo (A); klasterių skaičiaus priklausomybė nuo pradinės RR intervalų reikšmės visuose įrašuose (B); Trijų įrašų trys RR intervalų fragmentai: nuo labiausia pastebimos akceleracijos (C), per (D), iki mažiausia pastebimos akceleracijos (E). Visuose trijuose grafikuose atvaizduotas tik ortostazės momentas (parodyta strėlyte), tačiau juose nevaizduojamas grįžimo į horizontalią padėtį momentas.  

4. Aptarimas

Pasiūlytas pagrindinių komponenčių analizes pagrindu sukurtas metodas leidžia kiekybiškai įvertinti P-bangos formos pokyčius, koreliuojančius su širdies ritmo pokyčiais ortostazės testo metu. Suskaitmeninti visų 12 derivacijų P-bangos atskaitymai sujungti į bendrą vektorių duoda perteklinį, tačiau išsamų sujaudinimo sklidimo prieširdžiais vaizdą. Pagrindinės komponentės, suskaičiuotos iš tokių vektorių visumos, koncentruoja savyje viso įrašo variaciją. Taigi pasiūlytas C kriterijus (7 formulė) yra informatyvus P-bangos pokyčių įvertis, atspindintis visus galimus pakitimus visose 12 derivacijų. P-bangos formos vaizdavimas pagrindinių komponenčių koeficientais kaip taškais n-matėje erdvėje, atskleidė naujas galimybes detaliai P-bangos formos morfologijos analizei ir rezultatų interpretacijai. Tikėtina, kad taškų klasteriai atspindi tam tikras ritmo vedlių - aktyviausių ląstelių lokalizacijos vietas dešiniajame prieširdyje. Klasterio dydį daugiamatėje erdvėje gali sąlygoti daugelis faktorių: signalo triukšmai, širdies ašies judėjimas kvėpavimo metu ir t.t. Tačiau šiuo metu mes neturime pakankamų įrodymų, pagrindžiančių minėtus faktus. Klasterių skaičiaus skirtumai, rasti mūsų įrašuose, galėtų būti paaiškinti skirtingu autonominio širdies reguliavimo efektyvumu. Stebėta didelė klasterių skaičiaus įvairovė nuo 1 iki 3 klasterių jauniems sveikiems pacientams (1 grupė) ir tik nuo 1 iki 2 klasterių sveikiems vyresnio amžiaus pacientams (2 grupė). Tai atspindi amžinį autonominio širdies reguliavimo mažėjimą minimą [26]. Du ar trys klasteriai 3 grupės pacientams rodo padidintą parasimpatinį aktyvumą, kuris galėtų būti siejamas su prieširdžių virpėjimu, kaip aprašoma [27]. Mes negalėjome suskaičiuoti universalių pagrindinių komponenčių sujungdami visus visų įrašų P-bangų rinkinius. Tam visų pirma reikėtų pakankamai tiksliai nustatyti anatominę bei fizinę tikrojo ritmo vedlio vietą registravimo metu. Nežiūrint to, kad registravimo prietaisai buvo gerai kalibruoti, skirtingų įrašų signalų amplitudės būdavo pakankamai skirtingos dėl fizinių tiriamų asmenų kūno skirtumų. Tai tik patvirtino mūsų apsisprendimą netęsti universalių pagrindinių komponenčių paieškos. Metodo kalibracija galėtų būti atlikta naudojant kateterines navigacijos sistemas pvz. CARTO^® ar pan., pritaikant tiesioginę tam tikros prieširdžių vietos elektrinę stimuliaciją. Tada šis siūlomas neinvazinis metodas leistų tiesiogiai stebėti tikslią tikrojo ritmo vedlio vieta.

5. Išvados

Kiekybinis EKG P-bangos pokyčių, sukeltų ortostazės mėginio metu įvertinimas, naudojant naujai sukurtą pagrindinių komponenčių analizės metodą, suteikia vertingos diagnostinės informacijos apie autonominės širdies veiklos reguliacinių mechanizmų funkcionalumą bei efektyvumą.

Detalesnė kiekybinių EKG P-bangos įverčių analizė galėtų parodyti potencialius širdies ritmo reguliavimo mechanizmus.

Padėka

Lietuvos valstybinis mokslo ir studijų fondas rėmė šį darbą.

Literatūra